{"id":7,"date":"2011-11-24T12:51:28","date_gmt":"2011-11-24T12:51:28","guid":{"rendered":"https:\/\/scicf-wordpress.web-srv01.dsi.universite-paris-saclay.fr\/?page_id=7"},"modified":"2017-11-27T15:05:38","modified_gmt":"2017-11-27T15:05:38","slug":"themes-de-recherche","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/scicf-wordpress.web-srv01.dsi.universite-paris-saclay.fr\/?page_id=7","title":{"rendered":"Th\u00e8mes de recherche"},"content":{"rendered":"
\u00a0\r\n<\/pre>\n
– \u00ab\u00a0M\u00e9canismes et traitements des cholestases g\u00e9n\u00e9tiques : PFIC2 et syndrome NISCH\u00a0\u00bb<\/a>
\n– \u00ab\u00a0R\u00f4le du r\u00e9cepteur sigma 1 au cours de la prolif\u00e9ration cellulaire\u00a0\u00bb<\/a>
\n– \u00ab\u00a0Interactions paracrines dans le foie\u00a0: r\u00f4le de l\u2019ATP\u00a0\u00bb<\/a>
\n– \u00ab\u00a0R\u00e9gulation de la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration du foie par les signalisations calcique, purinergique et par les acides biliaires\u00a0\u00bb<\/a>
\n– \u00ab\u00a0Dynamiques cellulaires et mod\u00e9lisation\u00a0\u00bb<\/a>
\n– \u00ab\u00a0R\u00e9gulation de l\u2019expression g\u00e9nique\u00a0\u00bb<\/a><\/p>\n
\u00a0\r\n<\/pre>\n
\u00ab\u00a0M\u00e9canismes et traitements des cholestases g\u00e9n\u00e9tiques : PFIC2 et syndrome NISCH\u00a0\u00bb<\/strong><\/p>\n
Responsable : Pr E. Jacquemin, PU-PH service d\u2019H\u00e9patologie P\u00e9diatrique (Pr O. Bernard) \u00e0 l’h\u00f4pital de Bic\u00eatre.<\/p>\n
Ce service est aussi \u00ab\u00a0Centre de r\u00e9f\u00e9rence des maladies rares du foie de l\u2019enfant\u00a0\u00bb. E. Jacquemin est rattach\u00e9 \u00e0 notre laboratoire depuis septembre 2008 o\u00f9 il dirige une \u00e9quipe de biologistes cellulaires sur cette th\u00e9matique.<\/p>\n
Ce projet consiste notamment \u00e0 caract\u00e9riser dans des lign\u00e9es h\u00e9patocellulaires polaris\u00e9es que nous avons d\u00e9velopp\u00e9es au laboratoire, les anomalies d\u2019expression et de fonction de prot\u00e9ines mut\u00e9es identifi\u00e9es chez certains patients. Ce travail est r\u00e9alis\u00e9 en collaboration avec le service de Biochimie de l\u2019H\u00f4pital Bic\u00eatre (Dr C. Baussan, Dr A. Spraul), qui est entre autre en charge du g\u00e9notypage des patients.<\/p>\n
Le but de cette recherche est de mieux comprendre les m\u00e9canismes impliqu\u00e9s dans ces maladies ce qui permettrait d’optimiser la prise en charge m\u00e9dicale des enfants atteints. Il s’agit donc d’un projet inter-UFR<\/strong>, pluridisciplinaire qui s’inscrit dans la politique de l’Universit\u00e9 Paris Sud 11 qui veut d\u00e9velopper un r\u00e9seau d’interactions entre les diff\u00e9rentes composantes de l’Universit\u00e9, notamment pour favoriser l\u2019\u00e9mergence d\u2019une recherche translationnelle innovante \u00e0 l’interface \u00ab\u00a0Biologie fondamentale \u2013 recherche Clinique\u00a0\u00bb.<\/p>\n
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\u00ab\u00a0R\u00f4le du r\u00e9cepteur sigma 1 au cours de la prolif\u00e9ration cellulaire\u00a0\u00bb<\/strong><\/p>\n
Responsables\u00a0: Laurent Combettes (DR Inserm)<\/p>\n
Cette \u00e9tude s’inscrit dans le cadre g\u00e9n\u00e9ral du r\u00f4le de l’organisation spatio-temporelle des signaux calciques intracellulaires.<\/p>\n
Le r\u00e9cepteur sigma 1 (s), prot\u00e9ine ubiquitaire de 223 acides amin\u00e9s (25.3kD) qui n’a aucune homologie de s\u00e9quence avec des prot\u00e9ines connues de mammif\u00e8res, est particuli\u00e8rement abondant dans le foie et le cerveau. Dans le syst\u00e8me nerveux central o\u00f9 ces r\u00e9cepteurs ont \u00e9t\u00e9 beaucoup \u00e9tudi\u00e9s, ils sont impliqu\u00e9s dans la r\u00e9gulation de la lib\u00e9ration de neurotransmetteurs, les processus de l\u2019apprentissage et de la m\u00e9moire et la r\u00e9gulation des mouvements et de la posture .<\/p>\n
Les s sont aussi impliqu\u00e9s dans la prolif\u00e9ration cellulaire et une surexpression du r\u00e9cepteur s a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans de nombreux cancers. Cette surexpression est telle dans certains cancers, (sein, prostate), que des ligands radioactifs des s ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9s pour leur d\u00e9tection pr\u00e9coce par tomographie \u00e0 \u00e9mission de positons. Aucune \u00e9tude en revanche n’a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e sur les h\u00e9patocarcinomes.<\/p>\n
Nous avons donc entrepris d’\u00e9tudier l’expression de s dans des tumeurs h\u00e9patiques humaines. Par ailleurs, le mode d’action des s, reste largement inconnu cependant ils pourraient intervenir dans le contr\u00f4le de l’hom\u00e9ostasie calcique. Gr\u00e2ce \u00e0 des mod\u00e8les cellulaires \u00ab\u00a0h\u00e9patiques\u00a0\u00bb, nous avons entrepris d’\u00e9tudier si l’hom\u00e9ostasie du Ca2+<\/sup> intracellulaire est affect\u00e9e par la surexpression du s1.<\/p>\n
\"\"<\/a><\/p>\n
\u00a0\u00ab\u00a0Interactions paracrines dans le foie\u00a0: r\u00f4le de l\u2019ATP\u00a0\u00bb<\/strong><\/p>\n
Responsables\u00a0: Laurent Combettes (DR Inserm), Thierry Tordjmann (DR Inserm)<\/p>\n
Le laboratoire a entrepris d’\u00e9tudier le m\u00e9canisme et le r\u00f4le de l\u2019ATP extracellulaire dans la physio-pathologie h\u00e9patique. Des r\u00e9cepteurs purinergiques ont \u00e9t\u00e9 mis en \u00e9vidence sur la plupart des cellules du foie et l\u2019ATP, notamment via l\u2019augmentation du Ca2+<\/sup> intracellulaire, induit de nombreuses r\u00e9ponses non seulement dans les h\u00e9patocytes, mais aussi dans les autres types cellulaires h\u00e9patiques. Cette signalisation purinergique semble jouer un r\u00f4le majeur dans la physiologie h\u00e9patique, non seulement en permettant l\u2019adaptation des h\u00e9patocytes \u00e0 leur changement de volume mais \u00e9galement en coordonnant les r\u00e9ponses cellulaires au sein du parenchyme h\u00e9patique. Pour autant les m\u00e9canismes de cette lib\u00e9ration d\u2019ATP extracellulaire et ses effets physiologiques et physiopathologiques sont peu connus.<\/p>\n
Nos observations r\u00e9centes montrent qu\u2019il existe une brutale et intense lib\u00e9ration d\u2019ATP par le foie imm\u00e9diatement apr\u00e8s h\u00e9patectomie des deux tiers, dans le foie isol\u00e9 perfus\u00e9 et in vivo<\/em> chez le rat anesth\u00e9si\u00e9. Par ailleurs, l\u2019ATP peut stimuler l\u2019entr\u00e9e des h\u00e9patocytes dans le cycle cellulaire apr\u00e8s h\u00e9patectomie partielle chez le rat. Notre objectif est double : Comprendre les m\u00e9canismes de lib\u00e9ration de l\u2019ATP par les cellules h\u00e9patiques. En comprendre les cons\u00e9quences fonctionnelles non seulement sur la prolif\u00e9ration des h\u00e9patocytes mais aussi sur les fonctions h\u00e9patiques, notamment la s\u00e9cr\u00e9tion biliaire.<\/p>\n
En effet, l’ATP est \u00e9galement impliqu\u00e9 dans la r\u00e9gulation de la s\u00e9cr\u00e9tion biliaire. Les maladies cholestatiques de l’enfant repr\u00e9sentent une part importante de l\u2019activit\u00e9 clinique en h\u00e9patologie p\u00e9diatrique. Les enfants atteints peuvent parfois b\u00e9n\u00e9ficier d’un traitement par l’acide ursod\u00e9soxycholique, mais sont souvent en situation de difficult\u00e9 th\u00e9rapeutique et la greffe est encore \u00e0 terme trop souvent la seule proposition th\u00e9rapeutique. Dans ce contexte, la mise en \u00e9vidence d\u2019une lib\u00e9ration d\u2019ATP dans la bile par les h\u00e9patocytes susceptible de stimuler les cholangiocytes est une observation importante qui pourrait permettre de mieux comprendre la physiopathologie des cholestases de l’enfant, et de faire des propositions de nouvelles strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques. Des antagonistes sp\u00e9cifiques des r\u00e9cepteurs P2X commencent \u00e0 \u00eatre synth\u00e9tis\u00e9s. Nos \u00e9tudes, en pr\u00e9cisant les m\u00e9canismes de lib\u00e9ration de l\u2019ATP, le r\u00f4le des diff\u00e9rents types de r\u00e9cepteurs purinergiques et les interactions entre les diff\u00e9rents types cellulaires constitutifs du foie pourraient permettre d\u2019envisager des strat\u00e9gies pour moduler cette voie de signalisation \u00e0 diff\u00e9rents niveaux.<\/p>\n
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\u00ab\u00a0R\u00e9gulation de la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration du foie par les signalisations calcique, purinergique et par les acides biliaires\u00a0\u00bb<\/strong><\/p>\n
Responsable\u00a0: Thierry Tordjmann (DR Inserm)<\/p>\n
De nombreux agonistes g\u00e9n\u00e8rent dans les h\u00e9patocytes des oscillations et vagues calciques intra et intercellulaires. Nous avons d\u00e9montr\u00e9 que la propagation de ces signaux dans le lobule h\u00e9patique \u00e9tait d\u00e9termin\u00e9e par un gradient de sensibilit\u00e9 aux agonistes, puis \u00e9tudi\u00e9 leur impact physiologique\u00a0 dans le foie de rat. Nous avons montr\u00e9 que le flux biliaire \u00e9tait r\u00e9gul\u00e9 par de tels signaux, et qu’il existait un profond remodelage de la signalisation calcique au cours de la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration du foie. Nos travaux r\u00e9cents et en cours sugg\u00e8rent que le calcium cytosolique r\u00e9gule la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration du foie et que la vasopressine et de l\u2019ATP extracellulaire (agonistes g\u00e9n\u00e9rant des signaux calciques h\u00e9patocytaires) sont impliqu\u00e9s au cours de la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration chez les rongeurs mais aussi chez des patients apr\u00e8s h\u00e9patectomie partielle (donneurs familiaux pour transplantation h\u00e9patique).<\/p>\n
Notre objectif est de d\u00e9terminer les m\u00e9canismes par lesquels la signalisation calcique, induite par des interactions paracrines ou endocrines, r\u00e9gule la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration et la survie cellulaires dans le foie. Nos diff\u00e9rents axes de recherche sont : 1. Interf\u00e9rer in vitro et<\/em> in vivo<\/em> avec le calcium cytosolique et nucl\u00e9aire, puis analyser les cons\u00e9quences de cette interf\u00e9rence sur la prolif\u00e9ration et la survie cellulaire. Nous transf\u00e9rons dans les cellules en culture ou le foie de souris (constructions ad\u00e9novirales) des g\u00e8nes codant pour des prot\u00e9ines liant le calcium ou l\u2019inositol triphosphate (adress\u00e9e dans le cytosol ou le noyau). Les voies de signalisation impliqu\u00e9es (d\u00e9pendantes du calcium) sont analys\u00e9es. 2. Etudier les m\u00e9canismes par lesquels l’ATP, messager paracrine mobilisant le calcium intracellulaire, r\u00e9gule la prolif\u00e9ration cellulaire pendant la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration du foie apr\u00e8s h\u00e9patectomie, en nous focalisant sur l’\u00e9tude des r\u00e9cepteurs purinergiques P2X4 et P2X7 (tr\u00e8s exprim\u00e9s dans le foie). Cette \u00e9tude b\u00e9n\u00e9ficie de souris KO pour ces r\u00e9cepteurs, dont nous disposons au laboratoire. 3. Etude de la r\u00e9gulation de la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration du foie par les acides biliaires\u00a0: r\u00f4le du r\u00e9cepteur TGR5. Imm\u00e9diatement apr\u00e8s h\u00e9patectomie des deux tiers, chez le rat mais aussi chez la souris et chez l\u2019homme, nous avons observ\u00e9 une brutale et intense \u00e9l\u00e9vation de la concentration plasmatique en acides biliaires (\u00ab\u00a0cholestase\u00a0\u00bb). Les acides biliaires \u00e9tant actuellement consid\u00e9r\u00e9s comme des messagers endocrines, cette cholestase imm\u00e9diate pourrait donc avoir un impact, via le r\u00e9cepteur de surface TGR5, sur la r\u00e9gulation pr\u00e9coce, endocrine et paracrine, de la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration du foie. Nous disposons au laboratoire de souris KO pour ce r\u00e9cepteur (TGR5-KO).<\/p>\n
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\u00ab\u00a0Dynamiques cellulaires et mod\u00e9lisation\u00a0\u00bb
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Une partie de notre laboratoire collabore avec des math\u00e9maticiens sp\u00e9cialistes des syst\u00e8mes dynamiques en biologie. Cette multidisciplinarit\u00e9 nous permet d\u2019associer dans nos recherches une approche fondamentale de \u00ab\u00a0Math\u00e9matiques et mod\u00e9lisation des syst\u00e8mes dynamiques en biologie\u00a0\u00bb. Cette approche est permise grace entre autre \u00e0 la collaboration que nous avons de longue date avec le laboratoire de Chronobiologie Th\u00e9orique de la Facult\u00e9 des Sciences de l’Universit\u00e9 Libre de Bruxelles (Belgique) : http:\/\/www.ulb.ac.be\/sciences\/utc\/<\/p>\n
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\u00ab\u00a0R\u00e9gulation de l’expression g\u00e9nique\u00a0\u00bb<\/strong><\/p>\n
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\u00ab\u00a0R\u00e9gulation de l\u2019expression g\u00e9nique\u00a0\u00bb
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Responsable\u00a0: Patricia Uguen (MCU)<\/p>\n
Contr\u00f4le de l\u2019expression des g\u00e8nes par la 7SK snRNP.<\/p>\n
Chez l\u2019humain et la drosophile, 20 \u00e0 30% des g\u00e8nes sont en \u00e9tat de pause transcriptionnelle. Cet \u00e9tat correspond \u00e0 un arr\u00eat r\u00e9versible de l\u2019\u00e9longation apr\u00e8s la synth\u00e8se d\u2019environs 25 \u00e0 50 nucl\u00e9otides d\u2019ARN. La majeure partie de ces g\u00e8nes sont impliqu\u00e9s dans les programmes de d\u00e9veloppement, d\u2019apoptose, de prolif\u00e9ration et de diff\u00e9renciation cellulaires… Cet \u00e9tat r\u00e9versible permettrait un contr\u00f4le pr\u00e9cis et rapide de la reprogrammation de l’expression du g\u00e9nome. Il faut noter que les m\u00e9canismes mol\u00e9culaires contr\u00f4lant cette pause ne sont pas connus, mais on suppose \u00e0 l\u2018heure actuelle qu\u2019elle est r\u00e9gul\u00e9e par le jeu conjugu\u00e9 de P-TEFb et de ces partenaires prot\u00e9iques ou non. Le complexe P-TEFb existe sous deux formes, l\u2019une qui active l\u2019expression des g\u00e8nes et l\u2019autre qui l\u2019inhibe. Dans sa forme inactive, il est entre autre associ\u00e9 \u00e0 l\u2019ARN 7SK et \u00e0 la prot\u00e9ine HEXIM. L\u2019objectif du projet est d\u2019int\u00e9grer au niveau mol\u00e9culaire et cellulaire le r\u00f4le r\u00e9gulateur de l\u2019ARN 7SK et de ses partenaires prot\u00e9iques (HEXIM, LARP7, P-TEFb, MePCE) sur la transcription des g\u00e8nes. Une emphase particuli\u00e8re est port\u00e9e sur les aspects li\u00e9s \u00e0 la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration, cas particulier de prolif\u00e9ration et de diff\u00e9renciation cellulaires. Ceci est abord\u00e9 par une approche multidisciplinaire alliant des m\u00e9thodes biochimiques, g\u00e9n\u00e9tiques, cellulaires et g\u00e9nomiques. La voie de signalisation de la 7SK snRNP pourra ainsi \u00eatre replac\u00e9e dans les r\u00e9seaux de r\u00e9gulation des programmes transcriptionnels de la prolif\u00e9ration, de la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration et de la diff\u00e9renciation cellulaire.<\/p>\n
<\/pre>\n
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